然而，江东社会已与当年大不相同了。孙策渡江之时，只要对付一些土豪和外地来的地方官。但经过孙吴一代（从渡江起共八十五年），这里已出现了一批门第高贵的强宗大族，出身践微的陈敏要驾乎其上就难了。
永兴二年（３０５年），东海王越用陈敏做右将军、前锋都督。他乘东海王兵败的机会，以还江东扩充军队的借口，于这年十二月据历阳（今安徽和县）反晋。他不是一下子就扯起反旗的。他先使从洛阳东归的甘卓假传皇太弟（怀帝即位前为皇太弟）的命令，拜他做扬州刺史，接着使兄弟陈恢与钱端等南取江州（今江西、福建、鄂南、湘东），兄弟陈斌东取大江南北各郡，由此，各地方官也都弃城逃走。
陈敏对江东的豪杰、名士都收罗礼待。这些人对他的态度颇不一致。甘卓倾向于同他合作，把女儿嫁给他的儿子。顾荣当年在洛阳装糊涂，却接受他的右将军的任命，也倾向于同他合作。贺循、周玘则都装病，推辞他的任命。陈敏本来要贺循做丹杨内史（相当南京市长，但辖区较大），贺循不到职，陈敏就让顾荣兼领。江东既定，陈敏就要部下推自己做都督江东诸军事、大司马、楚公，加九锡。称“楚”即意味立了国号，“加九锡”是升格做皇帝的预备阶段，这一点，笔者在前面已经说过。他宣称接到密诏，要从长江入沔水（指今武汉市以下的长江）、汉水，奉迎銮驾，说白了，就是要大举西进。
陈敏西进，江夏郡首当其锋。江夏太守陶侃和陈敏都是庐江郡人。荆州刺史刘弘的左右就有人据此担心陶侃不可靠。刘弘不听，说对陶侃的忠诚有信心。陶侃听说有人对他不放心，就把一子一侄送到刘弘处做质子，刘弘不接受，说：“匹夫之交，尚不负心，况大丈夫乎！”陶侃果然击退了陈恢、钱端等的进攻。
西进的胜负是陈敏成败的关键。他如能席卷荆州，就可以恢复孙吴时的版图。一旦脚头硬了，那些强宗大族、豪杰名士就会对他抱有信心，原来与他合作的不必说，动摇的会坚定起来，观望的会逐渐倾向他。然而，一年多的时间过去后，他还在原地踏步，离心倾向就不可避免地增强了。
上文提到的广陵华谭也是原吴国高官的后人，其时正在庐江内史任上。他写信劝告顾荣等，“不要辱身奸人之朝”，说陈敏没有成功的可能，他失败之后，“诸贤何颜复见中州之士耶？”顾荣对陈敏，本来信心不足，看了华谭的信，更觉得非改弦易辙不可。
陈敏的兄弟陈昶一直认为顾荣等不可靠，劝他把这些名士杀掉，陈敏不听，他们两人的见解各有所偏。顾荣等人在当时当地是有声望、有号召力的，杀掉这些人，会使自己失掉一部分群众。陈敏不肯杀，确有道理，而且军事上若打不开局面，无论杀不杀这些人，总归是要失败的。我们分析当时的局面，只能得出这一结论：杀了顾荣等，内部不会出问题，但结果是将被官兵打败，最多也不过是拖延一些日子；不杀，内部剧变，失败得快，如此而已。
永嘉元年（３０７年）二月，陈敏的部将钱广，受周玘策动，杀主将陈敏的兄弟陈昶，在建业（今江苏南京，其时还没有改称建康）举兵反陈敏，并诈称陈敏已经被杀。他屯兵在秦淮河朱雀桥南。陈敏以为甘卓是儿女亲家，一定可靠，命他讨伐钱广。不料顾荣、周玘的一席话，使甘卓完全变了过去。顾荣说：“如果江东的事情可以成功，我们应当同他合作到底。但是卿看这局势，会有成功的希望吗？陈敏才能平常，政令反复，子弟骄纵，败局已定。我等却安然受他的官爵，事败之日，让江西诸军把我们的头颅送往洛阳，匣子上大书‘逆贼顾荣、甘卓之首’，遗臭万年，岂不可耻！”
这席话确实令人动容，甘卓就推称有病，接女儿回家，并毁坏朱雀桥，把船都送到南岸，然后宣布讨陈。陈敏在秦淮河北岸的军队还有一万多人，他带这支人马和甘卓隔秦淮河对峙。甘卓手下的将士隔河叫喊道：“我辈为了相信顾丹杨、周安丰（陈敏任顾荣做丹杨内史、周玘做安丰太守），才愿意替陈公出力。现在二公都不跟他了，你们还跟着他做什么！”陈部将士听了，面面相觑，正在犹豫不决之时，那位“顾丹杨”走到阵前，手执白羽扇，向对岸挥动。众人看见此人确系顾荣，才完全相信刚才的喊话，他们相信跟顾荣没有错，就一下子溃散了。陈敏控制不住局势，单骑逃走，在长江边被俘。陈敏死后，他在各郡的几个兄弟也都被地方人士所杀。长江下游地区的动乱就此结束，前后为时不过一年又三个月。
四年以后，荆、湘爆发了巴蜀流民起义（湘州，永嘉元年分荆州置）。镇守襄阳的刘弘已于光熙元年（３０６年）去世。先后继任的是司马略和山简。山简上任后，自己醉酒糊涂，却上表说：“顺阳内史刘璠得众心，恐百姓劫璠为主。”朝廷也竟听他，把刘璠调到洛阳做京官。朝廷大员都不喜欢地方官得人心，这个天下怎么会不乱！刘璠是刘弘的儿子，父子二人都是受人民欢迎的好官。
山简管辖的地区很广，他是征南将军、都督荆湘交广四州诸军事。南阳是荆州的属郡。永嘉四年（３１０年），雍州流民王如等人的起义，就在他的辖区之内。此事已见第八篇，这里不重复了。
永嘉五年（３１１年）正月，成都人杜弢在湘州起义，自称梁益二州牧、平难将军、湘州刺史。原来蜀中乱后（参见第六篇），巴蜀居民东迁避难，散布在荆湘二州的有好几万家。他们与当地人常常发生摩擦，相互间都有敌对情绪。有个流民蜀人李骧（此人与成汉李雄的叔父同名同姓）聚众据乐乡造反。当时杜弢在醴陵当县令，他还参加了镇压李骧的军事行动。后来李骧向荆州刺史王澄投降，王澄假意允许，乘其不防，袭而杀之，并因追查余党，杀害了八千多人。流民自然更加怨恨。这个刺史是宰相王衍的兄弟，也是“竹林七贤”之一的王戎的堂兄弟，是一个“辞义锋出”（能说会道）的大名士。这等人如何办得了事！不久，流民杜畴等又反。湘州参军冯素与流民首领汝班有仇，在刺史荀眺面前造谣，说流民都想造反。荀眺信以为真，打算屠杀流民，于是四五万家一齐起而造反。杜弢就是在这时被推为首领的。
杜弢字景文，祖父和父亲都做过县令，他本人也有才学，被地方上举为秀才，因李氏父子兄弟起兵，他才迁居荆州。他不是主动造反，是被时势卷进去的。
杜弢进攻长沙。五月，荀眺弃城南逃，被追兵擒获。于是杜弢南下破零陵、桂阳，东掠武昌郡境（治今鄂州，郡境包括长江以南今湖北省南部及江西省的一部）。
永嘉六年（３１２年），又有一个原属新野王歆的将官胡亢自称楚公，在荆州境内打家劫舍，起兵造反，他起用也曾是新野王属下的裨将杜曾做竟陵太守。这个胡亢没有多大能力，杜曾却是一员勇冠三军的猛将，披了甲还能游泳。
荆州混乱到这地步，征南将军山简和荆州刺史王澄是应该任其咎的。山简早已逃往夏口，他还算有点自知之明，承认“社稷倾覆，不能匡救”，自已是晋朝的罪人。他于这年四月去世，年六十岁。王澄却还要败坏荆州的事情。他和杜弢作战，屡次败北，仍不以为意。后来山简的参军王冲叛变，自称刺史。他才觉得害怕，逃亡东下。镇守建业的琅邪王司马睿见此情形，就把他内调做军咨祭酒（供咨询的官。祭酒，部门的长官），用周顗代替他的职务。周顗到了荆州，对杜弢也毫无办法。于是为琅邪王镇守长江中游地区的王敦（参见第十、十四篇）命武昌太守陶侃、寻阳太守周访、历阳内史甘卓协同进击杜弢，陶侃便成为收拾这个混乱局面的风云人物。
建兴元年（３１３年），周顗屯兵得水城（今湖北黄梅西，即寻阳县城），杜弢兵临城下，给了他一个下马威。陶侃派部将朱伺往救。杜弢发觉援兵已近，立即撤到泠口（约在今蕲春附近）。陶侃估计杜弢一定会乘虚去袭击武昌郡城（今鄂州），立即引军还郡。杜弢果然来攻，遭到朱伺迎头痛击，大败而去，逃回长沙。陶侃派参军王贡到王敦处报捷。王敦大喜，说：“若无陶侯，荆州将非国家所有！”他上表请任陶侃为荆州刺史，屯兵沌口（今汉阳东南）。
在此之前，那个胡亢已被杜曾火并。参军王贡报捷后回来，路过竟陵，以陶侃的名义，命杜曾解决一股以王冲为首的“贼军”。杜曾很容易地攻杀了王冲。陶侃召王贡去见，王贡怕陶侃怪他诈传命令，不敢去，反与杜曾合作，进攻陶侃。这年十月，陶侃吃了一个大败仗，他本人也险遭不测。想来他没有估计到这一着，是疏于防范了。他的官职被罢免了，但王敦仍让他以“白衣”（无官职者）领原职。不久，他率领周访等进攻杜弢，大获全胜。王敦就上奏恢复了他的官职。
杜弢、杜曾都是劲敌。建兴二年（３１４年），陶侃移驻林障（在江夏郡沌阳县，今武汉市汉阳西）。他在这里又一次被杜弢的部将王真袭击，撤到滠中（今湖北孝感、黄陂以南），得周访援助，才反败为胜。
经过了几年的战斗，杜弢的兵力损失惨重，他感到难以支持下去了，就写信给旧时相识的南平太守应詹，痛陈衷曲，希望他出面斡旋，让他投降，给以为国效劳的机会。